Lors d'un séjour en Afrique du Sud pendant lequel elle contracte la malaria, Rebel Wilson, prise d'hallucinations, se voit recevoir un Oscar. La jeune étudiante décide alors de se lancer dans la comédie et étudie dans l'une des plus importantes troupes de théâtre d'Australie. Si elle se focalise rapidement sur l'écriture de comédies musicales, c'est dans la série Pizza qu'elle se fait connaître du grand public. Le spin-off de la série, Fat Pizza, lui offre son premier rôle au cinéma.
Rebel Wilson gagne en notoriété dans son pays avec la série musicale Bogan Pride qu'elle écrit, produit, réalise et dans laquelle elle joue, tout en participant à de nombreux shows télévisés. L'actrice voit plus grand et déménage aux États-Unis pour assouvir son envie de cinéma.
Elle se fait remarquer grâce à des petits rôles marquants dans des comédies romantiques populaires : Mes meilleures amies et My Best Men en 2011, puis Bachelorette en 2012.
Cette année là, elle joue dans trois autres films : la comédie chorale Ce qui vous attend si vous attendez un enfant, la comédie dramatique indépendante Small Apartments, mais surtout le succès surprise Pitch Perfect. Son rôle de Amy La Baleine la popularise auprès du grand public, lui permettant de s'imposer comme l'élément comique d'un casting féminin pour le reste très glamour. Parallèlement, elle prête sa voix à un personnage du blockbuster d'animation L'Âge de glace 4.
L'année suivante lui permet d'hériter de rôles plus développés : elle joue l'amie de lycée marginale de Chris Colfer dans le premier film réalisé par le jeune acteur, le semi-autobiographique Struck. Puis surtout, elle surprend avec un rôle à contre-emploi dans la satire de Michael Bay, No Pain No Gain, aux côtés de Dwayne Johnson et Mark Wahlberg. Elle est surtout l'héroïne d'une nouvelle série télévisée américaine, la comédie Super Fun Night. Mais le programme est arrêté au bout d'une seule saison, faute d'audiences.
Par la suite, elle se concentre sur le cinéma : elle reprend son rôle d'Amy dans Pitch Perfect 2 (2015) et Pitch Perfect 3 (2017). Et si elle joue toujours les faire-valoir comiques dans la comédie romantique Célibataire, mode d'emploi, menée par Dakota Johnson, elle donne la réplique en 2016 à Sacha Baron Cohen, tête d'affiche de la parodie d'espionnage Grimsby : Agent trop spécial.
Mais c'est en février 2019 qu'elle est enfin propulsée tête d'affiche : Isn't It Romantic lui permet de parodier les comédies romantiques qui l'ont révélée au public américain. Elle y a pour partenaire Liam Hemsworth.
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